Uscito per varie console nel corso degli anni, fu pubblicato la prima volta per Nintendo GameCube nel 2002 e narra gli eventi immediatamente precedenti a quelli narrati in Resident Evil nel 1998.
Introduce la modalità di gioco con 2 personaggi quasi sempre utilizzabili in contemporanea.
Originariamente era previsto come la prefazione di Resident Evil 4, con Leon Kennedy che si sarebbe dovuto infettare con un virus le cui manifestazioni sarebbero state delle continue allucinazioni nel corso dell'avventura, all'interno di un castello europeo.
Shinji Mikami però modificò il progetto ricominciando da zero.

Il gioco fu rivelato durante il Tokyo Game Show nel 2000.
Fu inizialmente previsto per Nintendo 64 ritenendolo migliore a supportare lo switch dei personaggi e l'abbandono degli oggetti. Dopodichè fu portato su GameCube e ottimizzato in modo che si riducessero drasticamente i tempi di caricamento.

Vi erano delle piccole differenze rispetto alla prima edizione progettata: il treno all'inizio della storia, l'Ecliptic Express, nella versione su N64 non si muoveva fino a quando il giocatore non lo attivava. Edward Dewey avrebbe dovuto perdere la mano in uno scontro con un cane zombie prima della sua morte (la quale mano avrebbe dovuto essere quella trovata da Joseph Frost nella sequenza d'apertura del gioco originale). Espediente reso poi non necessario grazie all'inclusione di Kevin Dooley nel Remake. La grafica della versione N64 era più simile a quella di Resident Evil 2 e Resident Evil 3: Nemesis che a quella di ogni altro titolo della serie.

Come esplicato nella prefazione, originariamente era previsto come la prefazione di Resident Evil 4, con Leon Kennedy che si sarebbe dovuto infettare con un virus le cui manifestazioni sarebbero state delle continue allucinazioni nel corso dell'avventura, all'interno di un castello europeo.
Shinji Mikami però modificò il progetto ricominciando da zero.

Il gioco utilizza lo stesso motore grafico del remake di Resident Evil ed introduce la possibilità di utilizzare alternativamente 2 personaggi o in contemporanea muovendo l'analogico destro.

In questo capitolo mancano i bauli portaoggetti, quindi eventuali armi, chiavi o consumabili che non servono dovranno essere abbandonati, con la possibilità di tornare a recuperarli all'occorrenza.